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RA 确诊后 1 年内发生贫血的概率高达 5%,65岁以上老年人贫血的发生率男为11%

时间:2020-01-12 14:49

 由于老龄人口在21世纪将要达到空前水平,贫血已经成为影响老年人生活质量和预期寿命的全球问题,将要占有更多的健康资源。因此了解和掌握老年人贫血的一般和特殊的病因学、临床表现、实验室检查、诊断和治疗的特点将有助于老年科医师更好地为老年患者服务,以提高其生存质量、延长生存期、减轻病痛及合理地分配医疗资源。

1.类风湿关节炎(RA)是一种涉及全身多体系的本身免疫性疾病,以对称性多关节炎为首要临床体现,贫血是最常见的关节外体现之一,其发病率约30%~70%。RA 确诊后 1 年内发生贫血的概率高达 5%。

联合国世界卫生组织(WHO)对65岁以上的老年人的贫血定义为男子血红蛋白低于130 g/L,女子低于120 g/L。此标准虽有争议,但已被世界上许多血液学工作者所接受,我国《实用内科学》(13版,2009年)把成年人血红蛋白正常范围定为1 20一160 g/L(男),1 10~150 g/L(女),无老年人贫血的诊断标准。老年人的贫血并不少见,2008年Patel报道欧美等国情况,按WHO老年人贫血诊断标准,65岁以上老年人贫血的发病率在男性为9.2~23.9%。女性为8.1 ~24.7%。第三次美国国家健康与营养调查(NHANES III)结果显示,65岁以上老年人贫血的发生率男为11%,女为10%。在50岁以后,贫血的发生率快速上升,在85岁以上的老年人中可高达30%左右。据估计,美国65岁以上老年人中有300万人患贫血。在贫血患者中,1/3为营养不良性贫血,1/3为炎症性贫血,另外1/3为“不能解释的贫血”(”unexplained” anemia)。贫血的发生率存在巨大种族差异,据报道在美国,非西班牙裔黑人的贫血患病率是非西班牙裔白人的3倍。妇女健康与老龄化研究I(Women’s Health and Aging Study I)调查了贫血的发病率以及贫血类型与死亡率的关系,688例65岁以上严重残障妇女被纳入研究。结果发现1/3患者贫血病因同样“不能解释”,炎症性贫血和慢性肾脏病性贫血死亡率明显增高,“不能解释的贫血”死亡率也有增高的趋势,但没有统计学意义。

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2.RA 贫血发病机制

【老年人贫血的常见病因】

骨髓红系对贫血的代偿缺乏:骨髓造血干细胞在贫血时有强大的代偿才能,但炎症因子会按捺代偿程度。

老年人贫血,男性比女性多见,贫血可以是许多疾病的临床表现之一,甚至是某些疾病的首发表现,应引起我们足够重视,常引起老年人的贫血的病因有:

EPO 生成相对缺乏,生物活性降低:EPO 是目前调理红细胞生成的首要因子,其血浆水平与血液血红蛋白的浓度呈负有关。

1.造血原料缺乏:包括铁、维生素B12、叶酸等缺乏。除饮食因素外,胃肠道病变、胃及空肠切除、胰腺病变、药物应用干扰等,均可造成造血原料缺乏,导致贫血。缺铁性贫血表现为小细胞低色素性贫血,营养性巨幼细胞贫血系大细胞性贫血,有时因铁、维生素B12、叶酸均缺乏而导致混合性贫血。

临床研讨证实,RA 伴缓慢病贫血(ACD)患者体内 EPO 产值相对缺乏,未能与贫血同程度增加。

2. 炎症性贫血过去被称为慢性病性贫血,常见于慢性感染、风湿性疾病、恶性肿瘤以及其他一些慢性疾病。从生化水平看,其特征是血清铁、总铁结合力减低,血清铁蛋白增高。尽管炎症性贫血的病因被归为红细胞寿命缩短、与铁代谢相关的红细胞生成异常以及红系前体细胞对促红细胞生成素(EPO)的进行性抵抗,这三种机制在贫血发生中各自所起的作用和相互关系尚不清楚,也许有某种潜在的共同途径将他们联系在一起。

铁代谢紊乱:RA-ACD 患者首要体现为低铁血症和铁使用阻碍,巨噬细胞摄取增加,开释减少;肠粘膜吸收减少;铁在肝、脾等脏器积累。

10bet备用网址官网,衰老及与衰老相关的并发症与促炎细胞因子水平缓慢增加有关,这些促炎因子包括TNFα、IL-6、IL-1β、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、急性期蛋白等。MIF由巨噬细胞和T淋巴细胞分泌,具有广泛免疫活性,在宿主有炎症性疾病时明显增高。MIF作用于巨噬细胞,使其释放很多促炎症介质,如IL-6,并可在上游调控TNFα的分泌。MIF和TNFα都可减少红系集落的形成,MIF可能与疟疾贫血的发病机制有关,TNFα、IL-6、IL-1β、MIF的基因具有功能性多态性,这种多态性的存在会影响细胞因子的表达水平。TNFα基因多态性与重症疟疾和麻风病的易感性相关,还可以预测类风湿性关节炎患者对抗TNF治疗的疗效。高活性的MIF等位基因与炎症性关节炎、炎症性肠病和结节病有关。IL-6基因多态性对许多与贫血有关的良恶性疾病的表现型产生影响。

炎性因子诱导推进铁向胞内转移。IL-1、TNF-α等可加强对铁的吸收。TNF-α能将铁阻隔在脾脏并减少肠道铁转移。IL-1增加中性粒细胞开释乳铁蛋白,乳铁蛋白较转铁蛋白更容易与铁结合,但结合后的铁不能被细胞使用,只能被巨噬细胞吞噬后储存于胞内。

自从发现了铁调素(Hepcidin),人们对炎症性贫血的认识就发生了改变。铁调素是一种由肝脏合成的调节铁代谢的关键因子。它可以阻止肠道对铁的吸收并抑制巨噬细胞释放铁。除非静脉应用铁剂治疗,转基因小鼠铁调素过量表达会因铁缺乏导致围产期死亡。而铁调素基因敲除小鼠会发生严重铁过载。因血清铁蛋白升高、血清铁和总铁结合力降低而诊断为炎症性贫血的患者,其铁调素水平升高。而且,因输血而导致铁负荷过重的患者,其铁调素水平亦升高。

红细胞寿数缩短:正常人红细胞的均匀寿数为120d,而 RA 患者约 80~90d,试验证实是细胞外缘由所造成的。

铁调素合成的调节很复杂,包括许多炎症介导的细胞通路,铁调素是一种由IL-6诱导生成的急性期反应蛋白,在急性和慢性炎症中参与红细胞生成的铁代谢调节。但有证据表明,贫血也可能由铁调素非依赖性促炎通路介导,例如TNFα。铁调素在缺氧时下调,近期研究表明炎症性贫血患者接受大剂量EPO治疗有效的同时伴有铁调素降低。

其缘由能够是:细胞因子损害了红细胞膜,使易于被吞噬;缓慢炎症使单核-巨噬细胞活化,吞噬才能亢进;免疫机制发生的抗原抗体复合物直接损害血管的内皮细胞,引发血管内溶血。

瘦素是一种与炎症、机体脂肪量及能量代谢有关的脂肪因子,其可通过JAK2/STAT3信号转导通路诱导铁调素生成,提示肥胖与炎症和铁代谢平衡有潜在联系。瘦素基因多态性影响其表达,低瘦素水平与老年人红系前体细胞对EPO的反应降低有关。

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有研究发现,老年人中维生素D缺乏者贫血概率增加了近60%,其中,炎症性贫血者最多见,即患炎症性贫血的风险在维生素D缺乏者明显增高。维生素D治疗老年炎症性贫血的有效性及机制有待进一步探讨。

3.RA 贫血的常见类型

3.促红细胞生成素(EPO)不足:约30%的老年人贫血是由于EPO绝对或相对不足所致,肾脏病变所致EPO产生不足的肾性贫血较多见,贫血是慢性肾功能不全“必有”的症状。全身慢性疾患,如类风湿性关节炎、慢性感染时EPO产生不足或对EPO不敏感导致的老年人贫血也常见。

1)缓慢病贫血:RA 贫血最常见的类型为 ACD,占 60%~80%,常为正细胞正色素性贫血,贫血程度与病况活动有关。

EPO是影响红细胞生成的主要细胞因子,在贫血发生时通过缺氧刺激诱导产生。造血干细胞对EPO反应降低是老年性贫血的发病机制之一。随年龄增长,造血干细胞对EPO的抵抗进行性增加。其机制可能是(1)炎症因子导致正常EPO依赖性细胞通路障碍;(2)其他年龄相关并发症或肾功能下降导致机体对贫血缺氧的反应性降低;(3)上述机制的共同作用。某些患者表现出EPO不足,另一些患者,由于铁调素表达充分导致了经典型炎症性贫血的发生。联合应用EPO与铁剂成功治疗某些炎症性贫血患者的经验,支持了上述观点。

2)缺铁性贫血(IDA)发生率仅次于 ACD,为小细胞低色素贫血。其发病机制常与铁的摄入缺乏、吸收妨碍及缓慢失血有关。

4. 恶性肿瘤:老年人恶性肿瘤所致贫血中,以消化道肿瘤及造血细胞肿瘤为多见。消化道肿瘤可因长期少量慢性失血或急性大出血,导致贫血,特别是缺铁性贫血。因此对于老年男性或绝经后妇女一旦出现缺铁性贫血的表现,一定要追查原因,特别要除外消化道肿瘤。另外,造血细胞肿瘤如白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤等在老年人是多见的,急性粒细胞白血病发病的中位年龄为65岁,且其发病率随年龄增加而增加,80岁时其年发病率为22/10万。骨髓增生异常综合征的年发病率在<50岁时为O.5/10万,70~79岁时为49/10万。故此类恶性血液病也常是导致老年人贫血的重要原因。特别是多发性骨髓瘤,起病隐匿,有时会以贫血为首发表现,有些患者并不出现明显的溶骨性病灶,免疫球蛋白量的变化亦不明显,常因此而误诊,故对无法解释的贫血患者及时反复行骨髓穿刺和免疫固定电泳检查并跟踪随访是很有必要的。

3)治疗有关性贫血:长期使用药物会引发不一样类型的贫血。①非甾体抗炎止痛药可导致消化性溃疡出血,长期缓慢失血会引发贫血。②糖皮质激素不合理运用导致的肾上腺皮质功用减退症,几乎均有贫血。③改进病况抗风湿药及生物制剂可导致患者的骨髓造血功用按捺或肾功用下降而导致贫血。

5. 药物引起的贫血:老年人常患有高血压、冠心病、糖尿病等慢性疾病,需长期用药,最常用的如抗血小板聚集功能药物小剂量阿斯匹林,该药长期应用可引起2%左右患者因消化道失血而造成贫血。老年人是恶性肿瘤和自身免疫性疾病的高发人群,由细胞毒药和免疫抑制剂或免疫调节剂(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、干扰素等)通过骨髓抑制引起的贫血,是可以预见的,但必须提高警惕,及时处理。某些药物如非甾体类抗炎药、β内酰胺类抗生素、抗结核药甚至某些静脉用活血化瘀中药等偶尔会通过免疫机制导致溶血性贫血,有时是危及生命的急性血管内溶血,需高度警惕,严格掌握用药指征。

4)合并血液体系疾病 :RA 合并血液疾病的几率高于正常人,如本身免疫性溶血性贫血、镰状细胞性贫血、再生妨碍性贫血、多发性骨髓瘤、骨髓增生反常综合征、淋巴瘤等。能够的解说是: RA 由细胞免疫失调所造成的,免疫细胞与血液细胞由同一单精干细胞分解而来,两者间存在复杂的联系。

6. 不能解释的老年人贫血:以上是老年人贫血的常见原因。但有些老年人贫血的病因并不清楚,由于老年人肾小球滤过率下降、对EPO的敏感性下降、雄性激素降低(男性和女性)、造血干细胞增殖能力下降等均可诱发老年人的贫血,即所谓不能解释的老年人贫血(unexplained anemia,UA)。

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有人假设过量的炎症因子表达是“不能解释的老年人贫血”的重要决定因素,一方面通过TNFα/IL-1β/MIF抑制红系造血,另一方面又通过IL-6/铁调素妨碍铁的利用。上述2个机制不但可以导致典型的炎症性贫血, 也可以导致铁代谢紊乱不明显的显性贫血。

“贫血”是老年人常见的且非常重要的血液系统问题。尽管很多老年贫血患者被诊断为营养缺乏、慢性炎症,或被认为是其他疾病的表现,但相当一部分贫血患者的病因不清。有证据表明,随着年龄增长,造血干细胞对EPO的抵抗增加。在老年的非贫血患者,EPO水平同样增加,因此推论,对于老年人,对EPO的需求增加与“老龄肾脏”产生EPO能力下降存在矛盾。另外,有充分的证据表明,随年龄增长,促炎细胞因子表达增加,其中很多因子可以导致机体对EPO的敏感性下降。其结果是:基因改变导致促炎因子表达的改变,进而导致老年患者贫血的发生,主要通过两个机制:(1)诱导铁的负调控因子铁调素的表达。(2)细胞因子直接抑制红系造血。炎症介质、EPO不敏感以及其他因素对红系造血的影响是目前研究的热点问题,其研究结果有助于揭示老年贫血的病理生理机制并为实施干预措施以改善老年人口的生存期和生活质量提供帮助。

 

【老年人贫血的临床特点】

老年人贫血的临床表现与一般人群相比具有一定特殊性。贫血起病缓慢,症状隐匿或不典型,或被其他疾病所掩盖,加之反应性较差或有一定耐受性,常易误诊,甚至长期贫血未能及时纠正,不但贻误病情、错过治疗时机,还会促进衰老进程,加速器官功能的衰退。故了解老年人贫血的临床特点是非常重要的。

老年人贫血起病多缓慢,有的无自觉症状,尤其是高龄老人。由于老年人贫血的症状无特异、表现不一、变化多端,如有并发症夹杂在内,一时很难识别。此外,人至老年多伴有心功能低下,加上动脉硬化、神经系统功能障碍等因素存在,氧的供给和对缺氧的耐受均降低,若再有贫血,脑缺氧更为明显,则会加重神经系统的症状,如头晕、头痛、耳鸣、失眠、多梦、记忆力减退,甚至导致脑水肿及精神症状,如幻觉、妄想、抑郁状态、易于激怒和兴奋不止,严重者可致嗜睡、晕厥和昏迷等。

老年人贫血时,一旦再遇到急慢性失血、补液量多、血压变动、感染、发热等情况,均可使心脏的负荷加大,很易发生心绞痛、呼吸困难、心力衰竭。此时,易误诊为冠心病、肺心病等,而将贫血遗漏,延误治疗。

 

【诊断老年性贫血的注意事项】

要充分重视临床资料的采集,病史的询问,要特别注意与贫血有关的内容,如发生贫血的时限和诱因,有无慢性失血、出血性疾病,服用药物的品种、剂量和时间,饮食起居和治疗反应等。对病因不明的贫血,必须动态观察,不能被并发症所掩盖,要从整体和全面分析,将收集到的各方面资料进行归纳、分析,尽力找出贫血的病因。要注意以下几点:

1. 诊断老年性贫血不能单凭皮肤粘膜颜色是否苍白而定,因随年龄增长,老年人常出现各种生理性老化体征,如皮肤褶皱、颜色苍白或有色素斑、眼睑结膜有炎症性充血而发红,另有装戴义齿而使牙龈色泽失真,亦影响对口腔粘膜颜色的准确判定。

2. 由于老年人中枢神经系统功能低下,老年性贫血多无自觉症状,所以从贫血的症状来判断贫血的程度是困难的,需经过血液化验检查才能确定。

3. 老年人常见的心悸、气短、呼吸困难等症状,不仅可见于贫血,亦可见于心肺疾患,故有时因混淆而漏诊。老年人冠心病若伴贫血易诱发心绞痛,重度贫血者又可出现心功能不全表现。

4. 老年性贫血易伴发精神神经症状,如精神淡漠、精神错乱、幻觉、兴奋、妄想、失眠、尿便失禁等,容易误诊为老年精神病。这些症状大都与老年人伴有脑动脉硬化有关。

5. 老年人多有一些潜在性疾病,要注意由此而掩盖了贫血的固有症状。此外,老年人骨髓代偿能力低下,一旦有意外变化,如出血,虽然出血量不多,也会发生急剧重症贫血状态。

6. 老年人也易患恶性血液病,如:多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、白血病等,或由于感染、肝或肾等疾病引发贫血,应提高警惕,予以鉴别十分重要。

 

【老年性贫血的防治原则】

    1. 对老年人应当定期全面进行身体检查,早期发现贫血及其病因,一旦确诊按个体差异精心治疗、细心护理。

2. 一般说来,老年性贫血的治疗疗效较差,治愈率低,这是因为老年贫血的基础疾病多、合并症多,其中继发于肿瘤、感染及慢性疾病者不少。老年人常伴有老化所致的造血功能低下、胃肠功能减退、营养吸收较差、造血物质利用不佳等多种情况存在,所以疗效预后欠佳。

3. 治疗前应当首先明确病因,治疗原发病并及时处置贫血并发症。根据不同病因补充造血物质,如铁剂、维生素B12、叶酸、维生素B6等,应避免盲目多种药物混合滥用。

4. 贫血严重者可输血,输血时应考虑老年人心血管特点,小量多次输血为宜,以免加重心脏负担。

综上所述,老年人作为特殊人群,其贫血的病因、发生、发展和转归与一般人群有相同之处,又有独特之处,认识老年人贫血的一般和特殊规律有助于我们对其不同类型的本质有深刻的认识并帮助我们制定治疗方案。

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